線粒體是由原核生物α-變形菌進(jìn)化而來的存在于大多數(shù)真核細(xì)胞中的一種功能多樣的細(xì)胞器，由線粒體外膜和內(nèi)膜、線粒體膜間隙、線粒體內(nèi)膜嵴以及線粒體基質(zhì)五種不同結(jié)構(gòu)組成。線粒體是真核細(xì)胞代謝和合成的中心，也是動(dòng)物細(xì)胞中除細(xì)胞核之外唯一攜帶基因組的細(xì)胞器。

mtDNA是一個(gè)環(huán)狀DNA，能編碼氧化磷酸化復(fù)合物形成所需的13種蛋白質(zhì)、22種轉(zhuǎn)運(yùn)RNA和2種線粒體RNA翻譯所需的核糖體RNA。作為細(xì)胞能量代謝和合成的中心，線粒體通過氧化磷酸化過程產(chǎn)生ATP以維持細(xì)胞內(nèi)能量穩(wěn)態(tài)，同時(shí)代謝中間產(chǎn)物則是生物合成途徑的重要參與者。此外，線粒體通過釋放mtDNA、mtROS和代謝產(chǎn)物等參與調(diào)節(jié)包括細(xì)胞能量代謝、細(xì)胞命運(yùn)決定和免疫反應(yīng)在內(nèi)的多種細(xì)胞生物學(xué)過程。越來越多的研究也表明線粒體功能障礙與包括自身免疫性疾病在內(nèi)的多種疾病發(fā)生有關(guān)，而且功能異常的線粒體是細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的驅(qū)動(dòng)力。

腫瘤微環(huán)境中包括腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞的線粒體功能異常是癌癥發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的重要原因。為此，來自浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院、溫州大學(xué)生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的研究人員圍繞線粒體生物學(xué)與抗腫瘤免疫應(yīng)答之間的關(guān)系闡明了線粒體在腫瘤-宿主互作中的核心作用，為開發(fā)靶向線粒體的抗腫瘤免疫治療策略提供了深入見解。

線粒體調(diào)控免疫細(xì)胞活化、增殖和分化

不同種類和不同表型的免疫細(xì)胞具有特定的代謝需求，其活化狀態(tài)受到多條信號(hào)通路調(diào)控。線粒體動(dòng)力學(xué)和能量代謝途徑變化在免疫細(xì)胞活化、增殖和分化過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。初始T細(xì)胞的線粒體形態(tài)多為碎片化和圓球狀，氧化磷酸化和脂肪酸氧化是維持其靜止?fàn)顟B(tài)下能量需求的主要途徑。而當(dāng)T淋巴細(xì)胞被激活時(shí)，有氧糖酵解和脂肪酸合成相關(guān)信號(hào)活性顯著增加，從而維持其增殖和分化能力并促進(jìn)其發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)功能；同時(shí)線粒體在T細(xì)胞受體簇下方聚集，活化的T細(xì)胞受體通過上調(diào)鈣調(diào)磷酸酶活性活化動(dòng)力蛋白相關(guān)蛋白1（Drp1），并誘導(dǎo)線粒體進(jìn)一步分裂和線粒體內(nèi)膜嵴松弛以調(diào)控效應(yīng)T細(xì)胞活化調(diào)控作用。此外，線粒體在T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞命運(yùn)決定過程中同樣發(fā)揮重要作用。T淋巴細(xì)胞活化過程中，線粒體在T淋巴細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞形成的免疫突觸中積累，T細(xì)胞受體活化刺激線粒體生成活性氧和ATP，在維持鈣離子穩(wěn)態(tài)和調(diào)控其下游相關(guān)信號(hào)活化中至關(guān)重要。而當(dāng)活化的T細(xì)胞向記憶T細(xì)胞或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)展時(shí)，線粒體則從分裂狀態(tài)逐漸融合形成長(zhǎng)管狀結(jié)構(gòu)，線粒體內(nèi)膜嵴變得緊密，隨后細(xì)胞代謝狀態(tài)轉(zhuǎn)向脂肪酸氧化和氧化磷酸化，以維持細(xì)胞表型、存活和功能轉(zhuǎn)變。

在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞長(zhǎng)期處于高度氧化應(yīng)激狀態(tài)，由于葡萄糖和氧氣缺乏環(huán)境介導(dǎo)的代謝不足和Akt1-PGC1α信號(hào)介導(dǎo)的線粒體功能和質(zhì)量持續(xù)損傷，其細(xì)胞增殖能力、生物膜結(jié)構(gòu)完整性和相關(guān)信號(hào)通路活化水平受到嚴(yán)重影響，T淋巴細(xì)胞抗腫瘤免疫效應(yīng)和相關(guān)細(xì)胞因子產(chǎn)生遭到嚴(yán)重破壞，最終引發(fā)免疫抑制和腫瘤免疫逃逸。

在低氧腫瘤微環(huán)境中，腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞的線粒體形態(tài)相較于正常NK細(xì)胞呈現(xiàn)出顯著的碎片化分裂狀態(tài)，NK細(xì)胞活性和腫瘤殺傷能力明顯降低并喪失腫瘤免疫監(jiān)視能力。

線粒體DNA在抗腫瘤免疫中的作用

線粒體基因組突變是癌癥突變基因組的重要組成部分，mtDNA功能障礙和基因突變與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。mtDNA作為細(xì)胞內(nèi)常見的DAMP，其斷裂和釋放也是線粒體功能障礙介導(dǎo)機(jī)體炎癥發(fā)生的關(guān)鍵因素；功能障礙線粒體通過MDV，將線粒體成分?jǐn)D入細(xì)胞外囊泡，對(duì)細(xì)胞器穩(wěn)態(tài)具有重要的調(diào)控作用；氧化的mtDNA通過MDV進(jìn)入內(nèi)體-溶酶體途徑，并通過外泌體進(jìn)入細(xì)胞外空間，觸發(fā)多種炎癥和抗炎調(diào)節(jié)途徑，從而引發(fā)相關(guān)免疫反應(yīng)。

在腫瘤微環(huán)境中，mtDNA的細(xì)胞外泄露主要由外泌體、微泡和凋亡小體組成的細(xì)胞外囊泡所介導(dǎo)，mtDNA能夠通過直接接觸或者MDV進(jìn)入細(xì)胞外囊泡，隨后由囊泡運(yùn)輸進(jìn)入細(xì)胞外空間，在細(xì)胞死亡過程中，mtDNA能夠通過機(jī)械性損傷介導(dǎo)的細(xì)胞膜破裂被動(dòng)釋放到細(xì)胞外。

當(dāng)mtDNA完整性、復(fù)制和損傷修復(fù)異常導(dǎo)致mtDNA泄露時(shí)，細(xì)胞質(zhì)定位的DNA識(shí)別受體cGAS能迅速識(shí)別mtDNA并誘導(dǎo)第二信使2´3´-cGAMP生成，隨后2´3´-cGAMP通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位的接頭蛋白STING介導(dǎo)下游Ⅰ型干擾素信號(hào)通路和相關(guān)炎癥反應(yīng)活化。泄露到細(xì)胞外的mtDNA還可以通過激活臨近免疫細(xì)胞的TLR9和cGAS-STING信號(hào)參與包括巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞在內(nèi)的多種免疫細(xì)胞的極化和功能調(diào)控。

此外，caspase依賴的細(xì)胞凋亡是一個(gè)免疫沉默的過程。在細(xì)胞凋亡過程中，線粒體外膜通透化的形成能夠誘導(dǎo)細(xì)胞自噬并通過內(nèi)體溶酶體途徑清除受損線粒體，從而減弱mtDNA介導(dǎo)的免疫信號(hào)響應(yīng)。通過調(diào)控caspase和細(xì)胞自噬活性推動(dòng)由mtDNA-干擾素信號(hào)介導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡可增強(qiáng)宿主抗腫瘤免疫響應(yīng)。

線粒體活性氧在腫瘤免疫逃逸中的關(guān)鍵調(diào)控作用

細(xì)胞氧化應(yīng)激是指細(xì)胞由于遭受有害刺激或發(fā)生劇烈的代謝改變，細(xì)胞內(nèi)高活性分子如活性氧自由基產(chǎn)生過多，氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷的過程。線粒體是細(xì)胞內(nèi)最主要的活性氧生成細(xì)胞器，通過有氧呼吸中的電子傳遞鏈和氧化磷酸化過程產(chǎn)生活性氧。生理?xiàng)l件下，低水平的活性氧作為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要調(diào)控分子，參與調(diào)控基因表達(dá)、細(xì)胞增殖、分化和應(yīng)激反應(yīng)等多種細(xì)胞生命活動(dòng)，但細(xì)胞內(nèi)活性氧水平過高則會(huì)造成核質(zhì)和線粒體DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的氧化損傷，并最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷。相較于正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞往往攜帶更多活性氧，包括促癌基因激活、腫瘤抑制功能喪失、線粒體活性改變和組織炎癥在內(nèi)的多個(gè)促腫瘤事件均會(huì)導(dǎo)致活性氧過量生成，而活性氧介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)又會(huì)進(jìn)一步推動(dòng)炎癥、纖維化和腫瘤等疾病的病理進(jìn)程。活性氧作為腫瘤發(fā)生的重要媒介，在腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，以及血管生成、炎癥和免疫逃逸等不同方面均有重要調(diào)控作用，幫助腫瘤細(xì)胞適應(yīng)嚴(yán)峻的生存環(huán)境，且其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)還可以改變腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞組成，影響微環(huán)境的免疫抑制性。

線粒體能量代謝和生物合成在免疫細(xì)胞的活化過程中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用，而腫瘤細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)性消耗葡萄糖和腫瘤缺氧微環(huán)境則會(huì)通過介導(dǎo)線粒體損傷和活性氧大量生成，導(dǎo)致免疫細(xì)胞長(zhǎng)期處于代謝不足和高氧化應(yīng)激環(huán)境，破壞免疫細(xì)胞的活化及其腫瘤免疫監(jiān)視功能，從而獲得腫瘤免疫逃逸功能。靶向mtDNA，將代謝療法和免疫檢查點(diǎn)結(jié)合或可成為一種很有前途的癌癥治療策略。

參考文獻(xiàn)

Jing LI, Pinglong XU, Shasha CHEN,et al.Research progress on mitochondria regulating tumor immunity.Journal of Zhejiang University (Medical Sciences) , Volume 53, Issue 1: 1 - 14 (2024)

轉(zhuǎn)載說明：本文圖文源自Journal of Zhejiang University Medical Sciences，僅做學(xué)術(shù)分享使用；感謝每一位作者的辛苦付出與創(chuàng)作，除轉(zhuǎn)載眾多無法溯源的文章，我們均在文章中備注了來源。如轉(zhuǎn)載涉及版權(quán)等問題，請(qǐng)聯(lián)系我們刪除，非常感謝！