這些ADC藥物的成功獲批上市，一方面證明了此類新型藥物對(duì)于腫瘤治療的顯著療效和潛力，另一方面這些藥物在臨床試驗(yàn)和獲批上市后大量病人使用過(guò)程中也逐步揭示了現(xiàn)有ADC藥物的局限性，例如脫靶毒性、復(fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)特性、靶標(biāo)組織富集度不足、耐藥性、實(shí)體瘤穿透力不夠等。為了進(jìn)一步提高ADC藥物的療效，降低其毒副作用，各種新穎的技術(shù)和解決方案層出不窮。

經(jīng)典的ADC藥物由單克隆抗體、鏈接體和毒素小分子3部分組成。每個(gè)組成部分發(fā)揮著不同的功能：抗體部分負(fù)責(zé)將ADC分子選擇性地遞送至腫瘤細(xì)胞表面，同時(shí)通過(guò)靶點(diǎn)介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)；鏈接體則負(fù)責(zé)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)或者表面高效釋放毒素小分子，而在血液循環(huán)系統(tǒng)中保持穩(wěn)定；毒素小分子則負(fù)責(zé)高效地殺傷腫瘤細(xì)胞，有些小分子還同時(shí)具備細(xì)胞穿膜滲透性，可以通過(guò)擴(kuò)散效應(yīng)作用于靶細(xì)胞周圍的腫瘤細(xì)胞，起到“旁殺效應(yīng)（bystander effect）”。因此，ADC藥物每個(gè)組成部分的特性都對(duì)其發(fā)揮靶向治療作用至關(guān)重要，同時(shí)各個(gè)組分的選擇也都可能會(huì)影響到ADC的安全性和有效性。

ADC殺傷腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制

作為ADC藥物的主體框架結(jié)構(gòu)和導(dǎo)航系統(tǒng)，理想的抗體組分需具備較低的免疫原性、特異性的靶點(diǎn)結(jié)合和高親和力、較長(zhǎng)的半衰期、良好的血液循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)定性以及能介導(dǎo)高效的內(nèi)吞效應(yīng)等特性?？贵w是ADC分子的主要組成部分，占其分子質(zhì)量的80%以上，ADC的潛在免疫原性主要來(lái)源于抗體。

早期的ADC藥物，由于采用鼠源的抗體，通常會(huì)在病人體內(nèi)引發(fā)較強(qiáng)的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗藥抗體，進(jìn)而導(dǎo)致療效降低和其他副反應(yīng)。為了克服免疫原性這一缺點(diǎn)，人鼠嵌合抗體和人源化抗體應(yīng)運(yùn)而生。人鼠嵌合抗體是由鼠源的抗原結(jié)合區(qū)（Fab）與人源的恒定區(qū)（Fc）嵌合而成，此種組合大大降低了其免疫原性，采用嵌合抗體的ADC也在臨床上展現(xiàn)了良好的療效和耐受性。普健生物深耕蛋白抗體領(lǐng)域15余年，在嵌合抗體制備技術(shù)上擁有自主核心技術(shù)，與知名科研單位、研究院所、醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)成功合作相關(guān)項(xiàng)目20000+，擁有豐富的多物種（人、小鼠、大鼠、兔、羊駝）嵌合抗體生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，能提供從抗原制備，到抗體生產(chǎn)，標(biāo)記，檢測(cè)，測(cè)序等全流程技術(shù)支持。如果您想咨詢相關(guān)技術(shù)或有相關(guān)嵌合抗體生產(chǎn)需求，歡迎聯(lián)系027-87001869進(jìn)行交流咨詢。

人源化抗體僅保留鼠源的抗原抗體結(jié)合域（complementarity determining region，CDR），Fc片段及其他框架結(jié)構(gòu)則采用人源的，這樣也進(jìn)一步降低了抗體的免疫原性。當(dāng)然，除了利用單克隆抗體作為載具的ADC外，也有很多研究嘗試使用其他形式的抗體，例如雙抗、抗體片段或納米抗體等來(lái)開(kāi)發(fā)ADC，以進(jìn)一步提高ADC藥物的安全性和有效性。

ADC藥物目前面臨的挑戰(zhàn)之一是分子質(zhì)量過(guò)大，難于穿越各種生物屏障到達(dá)并穿透實(shí)體瘤腫瘤組織，影響其治療實(shí)體瘤的效果。為了提高ADC藥物治療實(shí)體瘤的效果，研究者們希望通過(guò)縮小抗體框架結(jié)構(gòu)來(lái)降低ADC的總體分子大小，增強(qiáng)其腫瘤穿透力，質(zhì)量小、穩(wěn)定性高、親和力強(qiáng)的納米抗體成為研究者們的不二之選。

在天然抗體片段中，利用Fab來(lái)設(shè)計(jì)ADC分子的研究較多。Fab片段包括抗體的單側(cè)抗原結(jié)合臂，由抗體的輕鏈和重鏈可變區(qū)加CH1區(qū)段組成，分子質(zhì)量約為50 ku，可通過(guò)酶解完整抗體或者重組表達(dá)獲得。以scFv及其衍生體作為載體則是縮小版ADC的另一個(gè)研究方向，scFv由抗體的輕鏈和重鏈的可變區(qū)通過(guò)一段短肽或者二硫鍵鏈接而成，其分子質(zhì)量約為30 ku，且容易在原核細(xì)胞中表達(dá)，scFv類的ADC已在多個(gè)臨床前研究中顯示出良好的可開(kāi)發(fā)潛力。

鏈接體負(fù)責(zé)將ADC的抗體和細(xì)胞毒小分子鏈接在一起，對(duì)于ADC藥物的安全性和穩(wěn)定性至關(guān)重要。鏈接體一般包括4個(gè)分子片段：抗體連接片段、調(diào)節(jié)片段、酶降解片段和自裂解片段。開(kāi)發(fā)者通常依據(jù)毒素小分子的特性以及與抗體連接的方式，并結(jié)合對(duì)ADC分子的影響，開(kāi)展綜合分析評(píng)估來(lái)篩選上述4個(gè)片段，最終確定鏈接體的結(jié)構(gòu)。

鏈接體的穩(wěn)定性決定了ADC藥物中的毒素小分子是傳遞到腫瘤細(xì)胞內(nèi)部還是有可能在運(yùn)輸過(guò)程中過(guò)早釋放并跟隨血漿傳遞到所有組織，顯著影響ADC藥物的安全性和有效性。ADC藥物的穩(wěn)定性一般受抗體與鏈接體的偶聯(lián)方式、調(diào)節(jié)片段和氨基酸片段3個(gè)方面的影響，其中，偶聯(lián)方式由抗體連接片段決定。

毒素小分子是ADC藥物中主要負(fù)責(zé)執(zhí)行細(xì)胞殺傷功能的組件，它需要具備較高的活性使之能在較低的劑量下有效殺傷腫瘤細(xì)胞。目前主流的ADC藥物其毒素小分子的細(xì)胞抑制的IC50基本在10-9~10-12 mol/L范圍之間。同時(shí)，它還需要具備很好的穩(wěn)定性，使之在循環(huán)系統(tǒng)和溶酶體中保持結(jié)構(gòu)完整和活性。另外，它還需要分子質(zhì)量足夠小，免疫原性低，也需具備方便與鏈接體進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的位點(diǎn)。

ADC藥物開(kāi)發(fā)成功的另一個(gè)重要元素是將小分子組分（鏈接體或鏈接體-毒素小分子）加載在抗體分子上的方式和技術(shù)。偶聯(lián)反應(yīng)策略和過(guò)程，決定了載藥量（drug antibody ratio，DAR）和載藥分布方式等關(guān)鍵質(zhì)量屬性，與ADC藥物的有效性和安全性直接相關(guān)。

目前的ADC偶聯(lián)技術(shù)大致可以分為兩種類別，一種是利用抗體序列中天然的具備反應(yīng)活性的氨基酸殘基（如表面賴氨酸的側(cè)鏈氨基和鏈間二硫鍵還原后的巰基）來(lái)介導(dǎo)的偶聯(lián)技術(shù)；另一類技術(shù)，則是通過(guò)化學(xué)修飾、基因工程技術(shù)或者酶修飾等手段在抗體特定位點(diǎn)引入可供反應(yīng)的基團(tuán)，再偶聯(lián)上毒素小分子，實(shí)現(xiàn)特定位點(diǎn)偶聯(lián)。

ADC藥物設(shè)計(jì)的本質(zhì)是利用抗體的高選擇性靶向運(yùn)輸能力將具有生物學(xué)效應(yīng)的小分子藥物高效地遞送至病灶發(fā)揮治療作用，既是一種新型藥物分子，又是一種靶向遞送系統(tǒng)。在這一體系內(nèi)，抗體、鏈接體、小分子以及偶聯(lián)技術(shù)等關(guān)鍵要素都需要都需要考慮，針對(duì)靶點(diǎn)的生物學(xué)特征以及疾病的特性和機(jī)理，選擇高特異性抗體、偶聯(lián)技術(shù)對(duì)于開(kāi)發(fā)成功的ADC藥物更是至關(guān)重要。普健生物作為您身邊的一站式蛋白抗體開(kāi)發(fā)專家，隨時(shí)為您提供創(chuàng)新的抗體蛋白制備技術(shù)，并基于自身的自主產(chǎn)權(quán)知識(shí)幫助ADC研究人員提供高質(zhì)量抗體，助力ADC藥物研究。相信在ADC領(lǐng)域研究者的共同努力下，克服現(xiàn)有ADC的缺點(diǎn)和挑戰(zhàn)，下一代的ADC藥物將會(huì)給腫瘤的靶向治療帶來(lái)新驚喜，使更多的腫瘤患者獲益。另外，作為一種遞送系統(tǒng)，相信將來(lái)ADC藥物必將用于更加廣泛的領(lǐng)域，如中樞神經(jīng)疾病、遺傳疾病和感染性疾病等領(lǐng)域，作為真正高效的“魔法子彈”去消滅疾病，拯救生命。