上一期和科研寶子們介紹了最常見的兩種修飾磷酸化和乙?；?，本期將帶大家了解甲基化和糖基化兩種翻譯后修飾，每種修飾都參與了絕大部分的細胞生命進程。

甲基化

蛋白質的甲基化修飾涉及到在特定氨基酸殘基上添加甲基(-CH?)。這種修飾不僅可以發(fā)生于核內蛋白，如組蛋白，還可以影響胞漿蛋白以及膜蛋白的活性。

修飾類型

單/二/三甲基化

蛋白質甲基化最常見的發(fā)生在賴氨酸(Lys)和精氨酸(Arg)，并且可以是單次甲基化、二次甲基化或三次甲基化。對于賴氨酸而言，

單甲基化 (me1)：賴氨酸經賴氨酸轉移酶的催化可以單甲基化一次

二甲基化 (me2)：分為不對稱二甲基化和對稱二甲基化兩種情況。

三甲基化 (me3)：最終形態(tài)，每個賴氨酸可以附加三個甲基。

精氨酸同樣可以被單甲基化或二甲基化(對稱或不對稱)。

 

CH₃^-Li^＋與丙酮中的羰基（C=O）甲基化產生叔丁醇的鋰鹽

組蛋白甲基化

組蛋白的甲基化尤其重要，因為它是表觀遺傳調控的一部分，影響著基因表達模式。組蛋白H3和H4上的特定賴氨酸殘基(K4, K9, K27, K36, K79)的甲基化水平與基因活躍狀態(tài)緊密關聯(lián)。

（1）基因表達調控：組蛋白的甲基化狀態(tài)決定染色質的結構和基因的可接近性，從而影響基因的轉錄活性。

H3K4me3: 與基因啟動子區(qū)域相關聯(lián)，指示積極的轉錄狀態(tài)。

H3K27me3: 常出現(xiàn)在基因沉默區(qū)域，抑制轉錄過程。

（2）信號轉導：許多信號傳導蛋白通過甲基化狀態(tài)的變化來調節(jié)自身的活性或與其他蛋白的互作，從而影響下游信號通路。

STATs蛋白的甲基化可以調控其磷酸化狀態(tài)和DNA結合能力。

（3）蛋白質穩(wěn)定性與轉運：甲基化能影響蛋白質的亞細胞定位和穩(wěn)定性。如RanGAP1的甲基化有助于其保持在核孔復合體上，參與核質交換。

（4）代謝調控：酶的甲基化狀態(tài)會影響其活性和代謝途徑。如PEPCK1（磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1）的甲基化可以調節(jié)糖異生過程。

（5）疾病相關：異常的蛋白質甲基化與多種人類疾病有關，包括神經退行性疾病、心血管疾病和癌癥。在阿爾茨海默癥中，Tau蛋白的過度甲基化與神經元損傷有關；而組蛋白甲基化模式的異常往往與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關。

實例：

（1）組蛋白H3的K4位點三甲基化 (H3K4me3)：這是一種與基因活化密切相關的甲基化修飾，常見于啟動子區(qū)域。該修飾通過吸引特定的閱讀器蛋白，如Chd1和Bromo域蛋白家族成員，增強轉錄起始復合物的組裝，促進基因表達。

（2）統(tǒng)計轉錄激活因子STATs的甲基化：統(tǒng)計轉導和激活因子(STATs)是一類重要的信號轉導蛋白，參與多種細胞過程。例如，STAT3的S727位點磷酸化后的甲基化能夠提高其DNA結合能力和轉錄激活能力，這對于響應細胞因子刺激至關重要。

（3）Tau蛋白的甲基化：在阿爾茨海默癥中，微管相關蛋白tau的過度磷酸化和甲基化導致其聚集形成神經纖維纏結(NFTs)，破壞了神經元內部結構和功能，是疾病進展的一個重要標志。

糖基化

糖基化是將一個或多個糖分子（寡糖或聚糖）共價連接到蛋白質上。糖基化在生物學中同樣占據(jù)核心地位，不僅影響蛋白質的結構和功能，還在細胞識別、信號傳導、發(fā)育過程、免疫系統(tǒng)功能乃至疾病發(fā)生發(fā)展中起到至關重要的作用。

糖基化類型

（1）N-鏈糖基化：

發(fā)生在天冬酰胺(Asn)殘基旁的序列Asn-X-Ser/Thr(X≠Pro)中，其中X代表任何氨基酸除了脯氨酸。N-鏈接寡糖鏈通常較為復雜，包含多個糖單位，如葡萄糖、甘露糖和N-乙酰葡萄糖胺。

（2）O-鏈糖基化：

主要發(fā)生在絲氨酸(Ser)或蘇氨酸(Thr)殘基上，有時也出現(xiàn)在酪氨酸(Tyr)上。O-鏈接寡糖鏈一般較簡單且更短，主要由N-乙酰半乳糖胺組成。

（3）C-鏈糖基化：

較少見，主要發(fā)生在一些激素和生長因子中，特別是前列腺素D合酶上。

C-鏈接糖基化直接連接到蛋白質鏈末端的半胱氨酸(Cys)殘基上。

糖基化在絕大多數(shù)的細胞生命進程中發(fā)揮作用，例如：

（1）蛋白質折疊與穩(wěn)定性：N-鏈糖基化有助于蛋白質在內質網(wǎng)內的正確折疊和穩(wěn)定性，防止異常蛋白質的積累。

（2）蛋白質運輸與定位：糖基化可以指導蛋白質向特定細胞器的運輸，如分泌型蛋白質通過高爾基體的糖基化修飾被定向到細胞外空間。

（3）細胞表面識別與黏附：細胞表面蛋白的糖基化形成了糖萼，參與細胞間的識別和黏附過程，對免疫系統(tǒng)識別外來病原體和自身細胞具有重要意義。

（4）信號傳導與細胞增殖：許多生長因子和激素的受體需要適當?shù)奶腔癄顟B(tài)才能保持活性，影響信號通路的激活和細胞周期的調控。

（5）疾病與病理狀態(tài)：在許多疾病如癌癥、自身免疫性疾病和感染中，異常的糖基化模式與疾病進展密切相關，可能成為潛在的生物標志物或治療靶點。

實例：

（1）凝血因子Ⅷ：一種依賴于N-鏈糖基化的大分子蛋白，它的適當糖基化狀態(tài)對于血液凝固過程至關重要。

（2）T細胞受體：T細胞受體的糖基化對其識別抗原的能力有直接影響，是免疫系統(tǒng)功能的關鍵。

（3）癌胚抗原(CEA)：CEA的異常糖基化在結直腸癌和其他癌癥患者中普遍存在，可用于腫瘤標志物檢測。

 

下一期將帶科研寶子們了解脂質化和硝基化這兩種修飾，敬請期待吧！