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TGF-β信號通路與心血管疾病

發(fā)表時間:2023-11-07 訪問次數(shù):433

體內(nèi)組織中的細胞增殖,胚胎發(fā)生、分化和細胞死亡過程中細胞的特定命運都受到多種細胞與細胞之間信號的控制,這種控制一旦發(fā)生異常,將會帶來非常嚴重的后果。這些調(diào)控信號中最突出的是TGF-Beta超家族,該家族包含大量不同的多肽形態(tài)發(fā)生因子,包括TGF-β本身以及BMP(骨形態(tài)發(fā)生蛋白)和GDF(增長和分化因子)。

TGF-β家族的成員會在不同的時間點并以組織特異性的形式表達,因此在機體中大多數(shù)組織的發(fā)育、穩(wěn)態(tài)平衡和修復中起重要作用。所有免疫細胞,包括B細胞、T細胞和樹突狀細胞,以及巨噬細胞,都分泌TGF-β,而TGF-β又通過其他細胞因子負調(diào)控免疫細胞的增殖、分化和激活。因此,TGF-β是一種有效的免疫抑制劑,TGF-β信號的紊亂還與自身免疫、炎癥和癌癥有關(guān)。

轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)信號通路多個成員的突變與遺傳性毛細血管擴張癥、主動脈瘤等多種人類心血管疾病相關(guān),TGF-β信號通路異常與心血管疾病發(fā)生的直接因果聯(lián)系及其機制有待建立和探索。

中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院生物工程研究所研究人員此前通過對血管內(nèi)皮細胞和腦血管內(nèi)皮特異性基因敲除小鼠的研制和分析,發(fā)現(xiàn)Smad4調(diào)節(jié)內(nèi)皮-造血細胞轉(zhuǎn)化、內(nèi)皮-內(nèi)皮細胞間相互作用、腦血管內(nèi)皮細胞-周細胞間相互作用維持胚胎血管重塑和血腦屏障完整性,為理解毛細血管擴張癥和腦出血發(fā)生機制提供了新的認識。

為此,研究人員創(chuàng)建了兩種血管平滑肌TGF-β信號通路缺陷導致主動脈瘤的小鼠模型,并證實血管平滑肌細胞TGF-β/Smad4 信號通過抑制彈力纖維降解酶類過度表達抑制主動脈瘤發(fā)生。

此外,研究還發(fā)現(xiàn) Smad4 缺失的平滑肌細胞過度分泌趨化因子招募巨噬細胞侵潤從而加重主動脈瘤進展,巨噬細胞去除或者阻斷特定的趨化因子軸可以緩解主動脈瘤的進展。

這些結(jié)果證實,血管內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞喪失對TGF-β信號通路的反應(yīng)性導致多種心血管疾病發(fā)生。

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