上篇我們討論了自噬在B2細(xì)胞發(fā)育中的作用，本篇我們將繼續(xù)討論B細(xì)胞代謝及活化B細(xì)胞的自噬。

初始B細(xì)胞在靜止?fàn)顟B(tài)下生存，但進(jìn)入激活狀態(tài)后會發(fā)生怎樣的變化呢？
在外周，初始B細(xì)胞維持在代謝靜止?fàn)顟B(tài)，這可能促進(jìn)其長期生存。然而，當(dāng)B細(xì)胞被激活時(shí)，它們的代謝狀態(tài)迅速被逆轉(zhuǎn)，從而促進(jìn)生長和增殖。在B細(xì)胞活化期間，通過BCR刺激增加線粒體質(zhì)量和pi3k依賴性葡萄糖攝取，使葡萄糖輸入增加。但人類B細(xì)胞表達(dá)的Glut1相對較少，可能依賴于其他轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。最近一項(xiàng)研究結(jié)合RNA測序和穩(wěn)定同位素示蹤的分析結(jié)果顯示，在B細(xì)胞激活期間，線粒體代謝上調(diào)，而非糖酵解。雖然葡萄糖確實(shí)通過糖酵途經(jīng)流動，但大部分轉(zhuǎn)向磷酸戊糖途徑，為核苷酸合成和氧化應(yīng)激管理提供底物。當(dāng)過度的氧化應(yīng)激損害細(xì)胞活力時(shí)，活性氧簇是B細(xì)胞中重要的信號分子。除了供給磷酸戊糖途徑外，進(jìn)口葡萄糖還用于從頭脂肪生成。代謝決定了B細(xì)胞活化后檢查點(diǎn)的功能，這一過程中脂肪酸氧化也扮演著重要角色。

細(xì)胞需要經(jīng)歷哪些過程才能產(chǎn)生抗體呢？

首先，B細(xì)胞活化后，通過PC分化產(chǎn)生抗體分泌細(xì)胞。PC分化過程中，轉(zhuǎn)錄因子Blimp1和Xbp1介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張。然而，高水平的免疫球蛋白產(chǎn)生導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊蛋白的積累和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。為了維持代謝穩(wěn)態(tài)，PC利用了抗氧化反應(yīng)和未折疊蛋白反應(yīng)，后者限制了mRNA的翻譯，同時(shí)增強(qiáng)了蛋白質(zhì)折疊能力和ER降解錯(cuò)誤折疊蛋白的能力。雖然Xbp1和Blimp1控制PC中的UPR，但mTORC1介導(dǎo)預(yù)測性UPR，這先于抗體的分泌。錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)也通過蛋白酶體降解。令人驚訝的是，在小鼠PC分化過程中，蛋白酶體的能力逐漸下降，蛋白酶體抑制降低了PC的活力。雖然短壽命PC和長壽命PC中表達(dá)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)基因相同，但過度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激被認(rèn)為是限制短壽命PC壽命的一個(gè)因素。

自噬在B細(xì)胞活化后的功能中占據(jù)著重要的地位，對B細(xì)胞呈遞抗原的能力有何影響？
在B細(xì)胞活化的初始階段，BCR和T細(xì)胞的共刺激對自噬進(jìn)行差異調(diào)節(jié)，從而創(chuàng)建自身免疫檢查點(diǎn)。某些情況下，B細(xì)胞通過自噬來呈遞MHC-II抗原，但自噬對漿母細(xì)胞分化的影響程度不一。一些早期研究表明，在藥物抑制自噬或通過饑餓誘導(dǎo)自噬后，B細(xì)胞提呈MHC-II抗原的能力發(fā)生了改變。然而，這些研究是在EBV感染的B細(xì)胞中進(jìn)行的，EBV感染改變了B細(xì)胞抗原呈遞，因此這些結(jié)果并不完全適用于生理相關(guān)性的研究。最近的研究表明，自噬與BCR結(jié)合后的內(nèi)吞抗原極化有關(guān)，從而影響B細(xì)胞呈遞抗原的能力。在沒有自噬的情況下，部分抗原- BCR復(fù)合物與含MHC-II的囊泡的共定位被破壞，尤其是顆粒抗原的情況下。

自噬在GC反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，還能影響我們的免疫應(yīng)答。

GC反應(yīng)能夠產(chǎn)生記憶B細(xì)胞和LLPCs，其特征也是廣泛的B細(xì)胞自噬。自噬在代謝穩(wěn)態(tài)和錯(cuò)誤折疊蛋白降解中的作用，似乎在SLPCs和LLPCs的抗體應(yīng)答維持中發(fā)揮重要作用。然而，其抑制作用的確切效果存在爭議，不同的研究顯示自噬在抗體產(chǎn)生中的必要性也有所不同。有些研究顯示Atg7缺失會影響IgM的短期生成，而有些研究卻顯示缺乏Atg5的B細(xì)胞在LPS刺激后短期抗體生成增加。自噬可能抑制短期免疫球蛋白輸出的觀點(diǎn)提示，它反而促進(jìn)了PC的長期活力。在B細(xì)胞自噬缺陷的小鼠中，對一些抗原的體液免疫應(yīng)答降低，LLPC的長期存活率也降低。另一份報(bào)告也有相似的發(fā)現(xiàn)，并進(jìn)一步指出自噬對小鼠抗TD抗原卵清蛋白的抗原特異性IgM反應(yīng)起重要作用。

自噬是延長壽命的關(guān)鍵，LLPCs利用自噬的程度比SLPCs更大，那么自噬是如何影響PC的呢？

在成人骨髓PC中，LLPC中的自噬相關(guān)基因表達(dá)和自噬發(fā)生率的LC3B-II高于SLPC，與人類數(shù)據(jù)一致，自噬小體在壽命較長的小鼠PC中也更為普遍。自噬似乎在支持小鼠記憶B細(xì)胞的長期存活，從而促進(jìn)免疫記憶的維持中發(fā)揮重要作用。記憶性B細(xì)胞中自噬相關(guān)基因的表達(dá)高于其他B細(xì)胞亞群，提示自噬相關(guān)基因在其功能中發(fā)揮重要作用。在B細(xì)胞自噬缺陷的小鼠中，針對NP-KLH的繼發(fā)性體液免疫反應(yīng)受到的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于初次免疫反應(yīng)，表明B細(xì)胞記憶功能受損。在缺乏B細(xì)胞自噬的小鼠中，免疫后兩周形成的記憶細(xì)胞數(shù)量是正常的，但在免疫后8周，它們的數(shù)量明顯減少，表明自噬不是記憶B細(xì)胞形成所必需的，而是維持記憶B細(xì)胞數(shù)量所必需的。

參考文獻(xiàn)
Iwan G. A. Raza,B Cell Metabolism and Autophagy in Autoimmunity,Front. Immunol., 07 June 2021,Sec. Autoimmune and Autoinflammatory Disorders,Volume 12 - 2021