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雙特異性納米抗體在腫瘤領(lǐng)域的研究進(jìn)展

發(fā)表時(shí)間:2023-12-21 訪問次數(shù):356

20世紀(jì)90年代末期抗體技術(shù)在腫瘤領(lǐng)域廣泛應(yīng)用,尤其是針對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞特異性抗體的應(yīng)用。免疫療法在癌癥中取得了突破性進(jìn)展,相較傳統(tǒng)化療和靶向治療免疫治療可通過激活患者免疫系統(tǒng)來識(shí)別和對(duì)抗腫瘤細(xì)胞。雙特異性抗體能夠招募免疫細(xì)胞參與隨后殺死腫瘤細(xì)胞,被廣泛應(yīng)用于腫瘤的免疫治療。
  抗腫瘤雙特異性納米抗體Anti-tumorbispecificnanobodies

抗體名稱 靶標(biāo) 治療疾病
IE2-AIb8/6E10-AIb8 HGF/HSA HGF表達(dá)腫瘤,如膠質(zhì)瘤
MaAbNA HER2/EGFR1 乳腺癌
ttαGFP-αCEA
ttαGFP-αEGFR-αCEA
CEA/GFP/EGFR 人表皮樣癌
VHHEGFR-VHHGFP GFP/EGFR EGFR陽性腫瘤
VHHCD3ε-VHHCD19 CD3ε/CD19 特異性表達(dá)CD19的腫瘤
7D12-5GS-6H4 Vγ9Vδ2-Tcells/EGFR Vγ9Vδ2-Tcells的腫瘤
EGFR相關(guān)腫瘤
ENb-TRAIL DR/EGFR 大腸癌、肺癌和膠質(zhì)瘤
RR2-H-RR4-Lip HER2表位1/HER2表位2 乳腺癌
Muc1-Bi-1 Muc1/CD16 Muc1細(xì)胞異常表達(dá)引發(fā)的多種癌癥
NanoCAR HER2/CD20 B細(xì)胞白血病和淋巴瘤
PEG-S-Fab CEA/CD3 人結(jié)腸腺癌細(xì)胞治療
SBC77 CEA/CD16a CEA在不同惡性腫瘤中過度表達(dá)的治療
(包括結(jié)腸直腸癌、胃癌、乳腺癌等)
STAR-isolatedNb157 CD13/TIM3 急性髓系白血病
Bi1/Bi2 FP/EGFR 肺癌、頭頸癌和結(jié)腸癌等高表達(dá)EGFR的惡性腫瘤
TSsdAb CD16/EGFR EGFR陽性腫瘤


CAR-T細(xì)胞
CAR-T細(xì)胞(chimeric antigen receptors-modified T cells)療法是一種通過基因修飾使T細(xì)胞表達(dá)腫瘤特異性嵌合抗原受體的一種新型腫瘤免疫療法。CAR結(jié)構(gòu)通常由抗體單鏈可變片段scFv與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域連接而成,經(jīng)CAR修飾后的T細(xì)胞能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞的特異性抗原,并起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。單鏈抗體在CARs中表現(xiàn)出一定程度的寡聚化導(dǎo)致強(qiáng)直信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、T細(xì)胞衰竭和體內(nèi)表現(xiàn)不佳。此外,CAR-T細(xì)胞治療雖對(duì)B細(xì)胞惡性腫瘤具有顯著的臨床療效但針對(duì)其他實(shí)體腫瘤和抗原的療效仍有不足。因此,為克服目前CAR-T細(xì)胞治療的困難與局限,研究者們致力尋找能夠替代單鏈抗體的其他抗原結(jié)合域,其中納米抗體和雙特異性納米抗體是較為理想的選擇。

目前,以納米抗體作為CAR細(xì)胞外抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)域的研究主要靶向CD19、CD20CD30CD22,其中以CD19CD3組合的研究最為廣泛。CD20是一類重要的B細(xì)胞表達(dá)分化的抗原,Ca2+通道中參與調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程。CD47在腫瘤細(xì)胞免疫抵抗和逃逸中起重要作用。CD22是一種唾液酸結(jié)合性免疫球蛋白,趙振東等構(gòu)建靶向CD22的嵌合抗原受體彌補(bǔ)了scFv在分子量、分子表達(dá)和功能發(fā)揮上的缺陷。

免疫檢查點(diǎn)
免疫檢查點(diǎn)可調(diào)節(jié)人體免疫以避免正常的組織損傷。CTLA-4PD-1的抗體藥物分別獲批并投入使用,開啟了靶向免疫檢查點(diǎn)治療抗體藥物時(shí)代。PD1與其配體PDL1的結(jié)合限制了T細(xì)胞的活性,從而防止了過度刺激,維持了對(duì)自身抗原的免疫耐受。

阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路可使癌細(xì)胞死亡,但該療法存在缺陷,大部分患者無明顯療效。目前,通過免疫駱駝篩選獲得靶向PD-L1CTLA-4的納米抗體KN035KN044從而構(gòu)建能夠同時(shí)結(jié)合PD-L1CTLA-4的雙特異性納米抗體。

補(bǔ)體系統(tǒng)介導(dǎo)的腫瘤免疫
補(bǔ)體系統(tǒng)能夠清除病原體和受損的宿主細(xì)胞。然而,只有部分治療性抗體能夠誘導(dǎo)補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性,需要尋找增強(qiáng)補(bǔ)體激活的新策略。補(bǔ)體系統(tǒng)與腫瘤的免疫逃逸密切相關(guān),主要包括補(bǔ)體固有成分C3分子和C1q補(bǔ)體活化產(chǎn)物C3aC5a,及補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白H因子和mCRPs。


靶向腫瘤的治療性抗體
腫瘤靶向治療需識(shí)別腫瘤細(xì)胞與常規(guī)細(xì)胞的不同,設(shè)計(jì)適合的分子藥物能否特異性靶向腫瘤細(xì)胞是其關(guān)鍵,因此靶區(qū)域的準(zhǔn)確定位是關(guān)鍵。雙特異性納米抗體的分子量小、穿透性強(qiáng)的特點(diǎn),為癌癥靶向治療提供了新的研究思路。

人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2, HER2)是一種酪氨酸激酶受體,在乳腺癌中過表達(dá)。目前,HER2靶向治療是對(duì)HER2陽性腫瘤的一個(gè)重要治療手段。有研究學(xué)者對(duì)HER2上不同表位的單特異性VHH和雙特異性VHH進(jìn)行比較表明雙特異性VHH具有更高的親和力,設(shè)計(jì)出靶向HER2并經(jīng)人源化改造的雙表位納米抗體并通過細(xì)胞殺傷性試驗(yàn),證明了該抗體對(duì)HER2陽性細(xì)胞具有良好的殺傷效果。


參考文獻(xiàn)
YUAN Bo,WANG Jie-wen,KANG Guang-bo,HUANG He. Research Progress and Application of Bispecific Nanobody. China Biotechnology, 2021, 41(2/3): 78-88.