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20世紀(jì)90年代末期，抗體技術(shù)在腫瘤領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，尤其是針對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞特異性抗體的應(yīng)用。免疫療法在癌癥中取得了突破性進(jìn)展，相較傳統(tǒng)化療和靶向治療，免疫治療可通過激活患者免疫系統(tǒng)來識(shí)別和對(duì)抗腫瘤細(xì)胞。雙特異性抗體能夠招募免疫細(xì)胞參與隨后殺死腫瘤細(xì)胞，被廣泛應(yīng)用于腫瘤的免疫治療。
表 抗腫瘤雙特異性納米抗體Anti-tumorbispecificnanobodies
| 抗體名稱 | 靶標(biāo) | 治療疾病 |
| IE2-AIb8/6E10-AIb8 | HGF/HSA | HGF表達(dá)腫瘤,如膠質(zhì)瘤 |
| MaAbNA | HER2/EGFR1 | 乳腺癌 |
| ttαGFP-αCEA ttαGFP-αEGFR-αCEA |
CEA/GFP/EGFR | 人表皮樣癌 |
| VHHEGFR-VHHGFP | GFP/EGFR | EGFR陽性腫瘤 |
| VHHCD3ε-VHHCD19 | CD3ε/CD19 | 特異性表達(dá)CD19的腫瘤 |
| 7D12-5GS-6H4 | Vγ9Vδ2-Tcells/EGFR | Vγ9Vδ2-Tcells的腫瘤 EGFR相關(guān)腫瘤 |
| ENb-TRAIL | DR/EGFR | 大腸癌、肺癌和膠質(zhì)瘤 |
| RR2-H-RR4-Lip | HER2表位1/HER2表位2 | 乳腺癌 |
| Muc1-Bi-1 | Muc1/CD16 | Muc1細(xì)胞異常表達(dá)引發(fā)的多種癌癥 |
| NanoCAR | HER2/CD20 | B細(xì)胞白血病和淋巴瘤 |
| PEG-S-Fab | CEA/CD3 | 人結(jié)腸腺癌細(xì)胞治療 |
| SBC77 | CEA/CD16a | CEA在不同惡性腫瘤中過度表達(dá)的治療 (包括結(jié)腸直腸癌、胃癌、乳腺癌等) |
| STAR-isolatedNb157 | CD13/TIM3 | 急性髓系白血病 |
| Bi1/Bi2 | FP/EGFR | 肺癌、頭頸癌和結(jié)腸癌等高表達(dá)EGFR的惡性腫瘤 |
| TSsdAb | CD16/EGFR | EGFR陽性腫瘤 |
CAR-T細(xì)胞
CAR-T細(xì)胞(chimeric antigen receptors-modified T cells)療法是一種通過基因修飾使T細(xì)胞表達(dá)腫瘤特異性嵌合抗原受體的一種新型腫瘤免疫療法。CAR結(jié)構(gòu)通常由抗體單鏈可變片段scFv與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域連接而成，經(jīng)CAR修飾后的T細(xì)胞能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞的特異性抗原，并起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。但單鏈抗體在CARs中表現(xiàn)出一定程度的寡聚化，導(dǎo)致強(qiáng)直信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、T細(xì)胞衰竭和體內(nèi)表現(xiàn)不佳。此外，CAR-T細(xì)胞治療雖對(duì)B細(xì)胞惡性腫瘤具有顯著的臨床療效，但針對(duì)其他實(shí)體腫瘤和抗原的療效仍有不足。因此，為克服目前CAR-T細(xì)胞治療的困難與局限，研究者們致力尋找能夠替代單鏈抗體的其他抗原結(jié)合域，其中納米抗體和雙特異性納米抗體是較為理想的選擇。
目前，以納米抗體作為CAR細(xì)胞外抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)域的研究主要靶向CD19、CD20、CD30和CD22，其中以CD19和CD3組合的研究最為廣泛。CD20是一類重要的B細(xì)胞表達(dá)分化的抗原，在Ca2+通道中參與調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程。CD47在腫瘤細(xì)胞免疫抵抗和逃逸中起重要作用。CD22是一種唾液酸結(jié)合性免疫球蛋白，趙振東等構(gòu)建靶向CD22的嵌合抗原受體，彌補(bǔ)了scFv在分子量、分子表達(dá)和功能發(fā)揮上的缺陷。
免疫檢查點(diǎn)
免疫檢查點(diǎn)可調(diào)節(jié)人體免疫以避免正常的組織損傷。CTLA-4和PD-1的抗體藥物分別獲批并投入使用，開啟了靶向免疫檢查點(diǎn)治療抗體藥物時(shí)代。PD1與其配體PDL1的結(jié)合限制了T細(xì)胞的活性，從而防止了過度刺激，維持了對(duì)自身抗原的免疫耐受。
阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路可使癌細(xì)胞死亡，但該療法存在缺陷，大部分患者無明顯療效。目前，通過免疫駱駝篩選獲得靶向PD-L1和CTLA-4的納米抗體KN035和KN044，從而構(gòu)建能夠同時(shí)結(jié)合PD-L1和CTLA-4的雙特異性納米抗體。
補(bǔ)體系統(tǒng)介導(dǎo)的腫瘤免疫
補(bǔ)體系統(tǒng)能夠清除病原體和受損的宿主細(xì)胞。然而，只有部分治療性抗體能夠誘導(dǎo)補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性，需要尋找增強(qiáng)補(bǔ)體激活的新策略。補(bǔ)體系統(tǒng)與腫瘤的免疫逃逸密切相關(guān)，主要包括補(bǔ)體固有成分C3分子和C1q，補(bǔ)體活化產(chǎn)物C3a和C5a，及補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白H因子和mCRPs。
靶向腫瘤的治療性抗體
腫瘤靶向治療需識(shí)別腫瘤細(xì)胞與常規(guī)細(xì)胞的不同，設(shè)計(jì)適合的分子藥物，能否特異性靶向腫瘤細(xì)胞是其關(guān)鍵，因此靶區(qū)域的準(zhǔn)確定位是關(guān)鍵。雙特異性納米抗體的分子量小、穿透性強(qiáng)的特點(diǎn)，為癌癥靶向治療提供了新的研究思路。
人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2, HER2)是一種酪氨酸激酶受體，在乳腺癌中過表達(dá)。目前，HER2靶向治療是對(duì)HER2陽性腫瘤的一個(gè)重要治療手段。有研究學(xué)者對(duì)HER2上不同表位的單特異性VHH和雙特異性VHH進(jìn)行比較，表明雙特異性VHH具有更高的親和力，并設(shè)計(jì)出靶向HER2并經(jīng)人源化改造的雙表位納米抗體，并通過細(xì)胞殺傷性試驗(yàn)，證明了該抗體對(duì)HER2陽性細(xì)胞具有良好的殺傷效果。
參考文獻(xiàn)
YUAN Bo,WANG Jie-wen,KANG Guang-bo,HUANG He. Research Progress and Application of Bispecific Nanobody. China Biotechnology, 2021, 41(2/3): 78-88.
