炎癥性腸?。?/font>inflammatory bowel disease，IBD）是一種非特異性的慢性復發(fā)性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。?/font>Crohn's disease，CD）。IBD的病因和發(fā)病機制尚不明確，傾向于環(huán)境、飲食、微生物作用于遺傳易感的宿主觸發(fā)異常免疫反應從而導致腸道慢性炎癥。目前認為，IBD發(fā)病機制中的重要環(huán)節(jié)包括：微生物失調及腸道通透性增加，使激活的吞噬細胞分泌更高水平的促炎細胞因子；腸道淋巴組織中的CD4+ T細胞分化為能進入循環(huán)并聚集于腸道組織促進炎性反應的Th1和Th17細胞。

IBD目前尚未發(fā)現(xiàn)根治手段，當前臨床的主要目的是減輕炎癥活動、維持緩解、降低復發(fā)率及手術率。隨著免疫學的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素12/23（interleukin-12/23，IL-12/23）、白細胞黏附因子等表達升高常見于IBD疾病活動期，阻斷以上細胞因子可有效阻止下游炎性反應以及白細胞趨化運動導致的腸黏膜損傷。相對于5-氨基水楊酸類、激素等傳統(tǒng)藥物，單克隆抗體生物制劑因其更為高效和良好的安全性而成為IBD的新型藥物選擇。

抗TNF-α單克隆抗體
靶向TNF-α在臨床上廣泛應用已將近25年，目前用于IBD的抗TNF-α的抗體包括英夫利昔單抗（infliximab，IFX）、阿達木單抗（adalimumab，ADA）以及戈利木單抗（golimumab）和賽妥珠單抗（certolizumab pegol，CZP）。
抗TNF-α單克隆抗體提高了IBD的臨床緩解率，降低了疾病活動度和手術率，改善了患者的生活質量。作為第一種獲批上市的抗TNF-α單克隆抗體，英夫利昔單抗（IFX）可用于CD和UC，起效較快，誘導和維持緩解效果顯著，此外，英夫利昔單抗（IFX）對瘺管型CD以及IBD合并的腸外表現(xiàn)療效確切。阿達木單抗（ADA）為皮下注射的全人源化IgG單克隆抗體，免疫原性相對較低，使用方便、療效穩(wěn)定，但起效較英夫利昔單抗（IFX）慢，目前在我國僅批準用于CD。由于此類藥物的藥代動力學特點和抗藥物抗體的產生，近1/3的患者對抗TNF-α單克隆抗體原發(fā)性失應答，另外1/3的患者在維持治療期間出現(xiàn)繼發(fā)性失應答。雖然抗TNF-α單克隆抗體具有可接受的安全性，但這類藥物已被證明會增加感染和惡性腫瘤的發(fā)生概率。因此，抗TNF-α抗體在IBD的臨床應用仍有其不足之處。

抗IL-12/23單克隆抗體
IL-12（由p40和P35亞基組成）和IL-23（由p40和P19亞基組成）屬于促炎因子，兩者在IBD發(fā)生、發(fā)展過程中具有多重作用。然而，近年越來越多的證據(jù)表明，與IL-12相比，IL-23才是導致腸道炎癥的主要因素，這使IL-23的P19亞基成為另一個有吸引力的治療靶點。
烏司奴單抗（ustekinumab，UST）是一種全人源IgG型單抗，通過阻斷IL-12和IL-23共有的p40亞基來阻止其介導的Th1和Th2免疫反應以及下游炎癥因子激活。作為新近被廣泛應用的生物制劑，UST具有較快的起效速度、確切的療效、較低的免疫原性及良好的長期安全性等優(yōu)勢。
瑞莎珠單抗（risankizumab）、布雷庫單抗（brazikumab）及米吉珠單抗（mirikizumab）三類新型生物制劑均為特異性靶向IL-23亞基P19的單克隆抗體，在抑制腸道炎癥的同時不會干擾IL-12參與介導的包括宿主免疫和惡性腫瘤監(jiān)視在內的免疫反應，因此理論上具有更好的療效及安全性。臨床研究已初步證實了這一點：一項Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)在中重度CD患者中，瑞莎珠單抗（risankizumab）相比安慰劑在第12周具有較高的臨床緩解率（31%與15%，P=0.048 9）以及較低的總體不良事件發(fā)生率（77%與82%）；一項Ⅱa期臨床研究表明，在使用抗TNF-α失敗的CD患者中，使用布雷庫單抗（brazikumab）的患者在第8周臨床緩解率高于安慰劑組（49.2%與26.7%，P=0.010），而不良事件發(fā)生率差異不大（67.8%與68.3%）。針對米吉珠單抗（mirikizumab）的Ⅱ期臨床研究也顯示了其在UC和CD患者中具有較好的療效和安全性。

白細胞遷移到腸道組織中是IBD腸道炎癥發(fā)生和持續(xù)的關鍵，這個過程依賴于內皮細胞表面的黏附分子與白細胞表面的整合素（由α和β亞單位構成）的特異性結合。α4β1整合素與血管內皮細胞的血管細胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecules，VCAM-1）結合；α4β7整合素與腸內皮細胞的黏膜地址素細胞黏附分子（mucus membrane address element cell adhesion molecule 1，MAdCAM-1）結合；αEβ7整合素與黏膜上皮細胞的E-鈣黏蛋白結合。
那他珠單抗通過靶向整合素α4亞基從而阻斷α4β1和α4β7整合素與VCAM-1和MAdCAM-1的結合。盡管那他珠單抗在CD中具有較高的臨床反應率，但有引起進行性多灶性白質腦?。?/font>PML）的風險，因此那他珠單抗在十余年前逐漸退出市場。
維得利珠單抗（vedolizumab，VDZ）是人源性抗α4β7整合素的IgG1型單克隆抗體，該制劑不干擾α4β1與VCAM-1之間的相互作用，因此不影響免疫細胞進入中樞神經系統(tǒng)執(zhí)行免疫監(jiān)視功能的過程，從而避免PML的發(fā)生。相較于其他生物制劑，VDZ具有腸道高選擇性，對促進腸道黏膜修復效果較好，無明顯全身性免疫抑制作用，感染及腫瘤風險較低，且成本較低，但起效較慢。

另外兩種新型抗白細胞黏附類藥物etrolizumab（靶向β7亞單位）和ontamalimab（SHP647、PF-00547659，抗MAdCAM-1單抗）目前也已進入臨床研究階段?，F(xiàn)有的臨床研究提示這兩種藥物均對UC有效，安全性和耐受性良好，具有良好的應用前景。

各種單克隆抗體藥物通過靶向IBD發(fā)病機制中的不同環(huán)節(jié)而發(fā)揮治療作用，具有良好的療效和安全性，而在任何一款單克隆抗體藥物上市之前都會歷經無數(shù)次的臨床前和臨床研究。普健生物作為武漢國家生物產業(yè)基地指定的唯一光谷抗體發(fā)現(xiàn)與篩選公共服務平臺，在蛋白抗體領域擁有超過15年的技術經驗積累，基于完善的五大蛋白表達系統(tǒng)和三大核心技術路線，能提供從抗原制備，到抗體生產，標記，檢測，測序一站式服務，加速抗體藥物研發(fā)進程。

英夫利昔單抗（infliximab，IFX）、阿達木單抗（adalimumab，ADA）、烏司奴單抗（ustekinumab，UST）和維得利珠單抗（vedolizumab，VDZ）也作為已被廣泛應用于臨床的生物制劑，明顯地提高了患者的臨床緩解率和生活質量，是目前應用于IBD的主要單克隆抗體藥物。隨著分子生物學、現(xiàn)代免疫學、再生醫(yī)學及其他高新技術的發(fā)展，IBD的發(fā)病機制將被逐漸闡明，基于發(fā)病機制的新型藥物選擇作為IBD進展的突破口，將會成為IBD患者的福音。


參考文獻
CHEN Xiaofen,CHEN Yuhan,MA Juan. Recent Strides in Novel Treatments for Inflammatory Bowel Disease[J]. Chinese General Practice,2023,26(27)：3349-3354.
 

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